La zona dove è ubicata la chiesa di San Francesco della Vigna rimase a lungo prevalentemente disabitata e le uniche attività rilevate sembrano essere alcuni magazzini adibiti al legname.
La primitiva chiesa ed il monastero di San Francesco vennero fondati nel 1253 dall’ordine dei frati minori o predicatori. Per volere del Doge Andrea Gritti si optò per la ricostruzione radicale del tempio; lo stesso Doge aveva a cuore la rivalutazione di quest’area del sestiere di Castello, anche perché lui stesso aveva alcune proprietà nella zona (su tutte il palazzo della Nunziatura).
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