ll complesso monumentale è composto da un lungo blocco centrale a tre piani con ali a C su due livelli e un'area verde di circa 10 ettari circondata da una cinta muraria. La facciata del blocco principale è costituita da otto semicolonne corinzie giganti ed è coronata da un timpano dentellato con lo stemma della famiglia Pisani al centro e statue in sommità, opera del Bonazza.
I lavori di costruzione vennero avviati nel 1721 su progetto di Girolamo Frigimelica per poi essere ultimati nel 1736 da Francesco Maria Preti.
La famiglia Pisani decise di edificare questo palazzo in onore di Alvise Pisani che nel 1735 venne eletto 114° doge di Venezia, dopo essere stato ambasciatore alla corte francese del Re Sole. Il Settecento rappresentò il secolo d’oro per la famiglia Pisani ma purtroppo tale fortuna durò poco: il crollo della Repubblica di Venezia nel 1797 e il vizio del gioco spinsero i Pisani ad indebitarsi; ben presto la villa venne messa in vendita e l’acquirente fu Napoleone Bonaparte, divenuto re d’Italia nel 1805. Bonaparte donò lo stabile al figliastro Eugenio di Beauharnais, viceré d’Italia che commissionò numerosi interventi che cambiarono l’aspetto del parco e della villa, aumentando il numero di stanze da 114 a 168.
Dopo la battaglia di Waterloo del 1814, l'edificio venne ceduto agli Asburgo, che la utilizzarono come sede di rappresentanza. La dimora diventò luogo di villeggiatura di reali europei e ospitò, tra gli altri, l'imperatrice d'Austria Marianna Carolina, il re di Spagna Carlo IV (1815), lo zar di Russia Alessandro I (1822), il re di Napoli Ferdinando II(1837) e il re di Grecia Ottone (1837).
Con l’annessione del Veneto al regno d’Italia, nel 1866, villa Pisani divenne proprietà dello Stato e diventò museo nel 1884.
Questo luogo fu fonte d'ispirazione per numerose personalità: Mussolini e Hitler si incontrarono nel 1934 per la prima volta qui, D'Annunzio vi ambientò una scena del suo romanzo Il Fuoco, Pasolini girò un episodio del suo film Porcile in alcune sale della villa e nel parco.
