L'edificio originale, denominato "Teatro Vecchio", fu progettato nel 1565 da Andrea Palladio. Costituito interamente da una struttura lignea, il teatro venne distrutto da un incendio nel 1629 e successivamente ricostruito in pietra; il nuovo stabile, inaugurato nell'inverno del 1637, venne denominato "nuovo" in ricordo del precedente e ospitò il primo dramma in musica a Venezia intitolato l'Andromeda, poesia del Ferrari, musica del Manelli. La nuova costruzione venne successivamente acquisita dalla famiglia Tron.
Essendo a rischio rovina, venne rifabbricato nel 1763 sopra disegno dell'architetto Bognolo; nel 1812 fu del tutto demolito.
Il teatro San Cassiano fu il primo teatro pubblico di Venezia, così definito poiché diretto da un impresario o direttore generale ed offerto non solo ai nobili ma aperto al pubblico pagante.
