Questo edificio è uno dei palazzi più presigiosi presenti in laguna, un po' per la sua enorme dimensione (sette piani), un po' per la caratteristica di avere, a fianco al corpo principale, una parte più bassa probabilmente riservata allo svago e ai divertimenti (denominato casin, al tempo).
Fu edificato già nel Cinquecento ma le attuali caratteristiche sono di costruzione più recente (XVII – XVIII). I primi interventi furono voluti da Alvise Mocenigo, il grande doge che vinse la battaglia di Lepanto del 1571, che acquistò alcune case preesistenti, le fece abbattere e vi fece costruire il palazzo con la forma tipicamente veneziana del Seicento, con salone centrale e le due facciate, una sul rio e una sulla salisada, sono molto simili ed entrambe, ai piani nobili, sono aperte da due serliane sovrapposte, che conferiscono alle facciate grande eleganza.
L'interno dell'edificio, invece, è di impronta tipicamente settecentesco, con numerosi mobili di pregio, lance, busti in marmo e dipinti che, per la maggior parte, costituiscono dei ritratti di questa potente famiglia Mocenigo che regalò ben 7 dogi alla città lagunare; tra gli artisti che diedero il loro contributo nel palazzo, troviamo: Jacopo Guarana, Giambattista Canal e Antonio Maria Zanetti.
I Mocenigo furono molto longevi visto che la famiglia nacque quasi con la fondazione della Serenissima e terminò con la morte dell'ultimo esponente, Alvise Nicolò Mocenigo nel 1954 che lasciò il Palazzo al comune di Venezia il quale lo inserì tra i Musei Civici, individuandolo come sede del Museo del Tessuto e del Costume dove venne istituito anche il Centro Studi di Storia del Tessuto e del Costume. A partire dal 2013, il Museo ha rinnovato e ampliato il suo percorso museale raddoppiandolo a 20 sale espositive, includendo anche il nuovo percorso dedicato al profumo. Il Museo include anche una biblioteca specializzata, sempre aperta, in cui spicca per importanza e numero la collezione di più di 13.000 figurini del periodo compreso tra il '700 e il '900.
Nello stabile minore (Santa Croce 1990), trova posto la Casa del Cinema.
