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Per raggiungere la chiesa, non lontana dalla stazione ferriovaria, si deve attraversare il ponte degli Scalzi e proseguire sulla direttrice che porta a San Giacomo dell'Orio. E' delimitata non solo dal campo omonimo ma anche da un altro che in passato custodì un piccolo cimitero e che ora è soprannominato per questo "Santo".

La denominazione "Grande" venne attribuito per distinguerla dalla vicina chiesa di San Simeon Apostolo la quale, prima della sua completa ricostruzione, aveva dimensioni più ridotte.

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Luogo di culto intitolato a San Simeone Profeta risalente alla fine del X secolo. Del suo passato poco si conosce, sicuramente, a causa delle precarie condizioni, la chiesa tra il XII e il XIII secolo venne ricostruita e nel Settecento, subì un'ulteriore riedificazione per mano dell'architetto Domenico Margutti che rivoluzionò completamente l’aspetto. Margutti eresse una chiesa a pianta basicale a tre navate e con tre cappelle absidali cercando, dove possibile, di riutilizzare gli elementi architettonici antichi (ad esempio, vennero salvate le colonne delle navate).

Prima che la chiesa venne ultimata, nel 1721 Margutti morì e fu Giorgio Massari a occuparsi dei lavori finali: realizzò la facciata - oggi possiamo dire quasi inesistente a causa dei lavori di ristrutturazione del 1861 - e l'altare del Rosario (1755). Nella facciata attuale sono presenti, di lato alla porta d'entrata, due targhe commemorativa in memoria dei caduti italiani durante la guerra. I materiali utilizzati non furono di qualità molto elevata considerando che, nel 1795, la patrizia Lucrezia Cappello venne gravemente ferita da un pezzo di soffitto che le cadde addosso.

Al suo interno si trovano oggi dipinti di Jacopo Tintoretto (Ultima cena) e Jacopo Palma il Giovane.

Il luogo fu anche la sede della Scuola dei Garzoti (cardatori di lana) essendo la fondamenta di rio Marin pullulante di tali laboratori; questi si incontravano, oltre che per pregare, per discutere sotto la pala di Horance Blanc raffigurante l'Annunciazione. Flaminio Corner ci segnala che nella chiesa, nel passato, erano conservate, oltre alle spoglie di San Simeone, anche altre preziose reliquie: una spina della corona di Gesù e una goccia del suo sangue sgorgata dalla ferita del suo costato (quest'ultima venne donata dalla famiglia del doge Raniero Zen).

Nel Seicento la Magistratura della Salute di Venezia scoprì che il pievano dell’epoca sotterrò nella chiesa il cadavere di un parrocchiano che si ammalò durante la pestilenza del 1630; per questo, il sacerdote venne condannato a ricostruire una nuova pavimentazione.

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